NAMUD – Bài viết cơ bản của Dược sĩ Phạm Dung, dành cho những ai muốn tìm hiểu về quy trình và cách thức ra đời của một loại thuốc.
Sứ mệnh của các công ty nghiên cứu dược phẩm là chuyển những hiểu biết về bệnh để mang tới cho bệnh nhân một phương pháp trị liệu mới an toàn và hiệu quả hơn. Các nhà khoa học làm việc theo từng phần của tổng thể để tìm hiểu về nguyên nhân gây bệnh ở mức độ gene, protein và tế bào. Và từ những hiểu biết đó để xác định “đích tác dụng” – nơi mà các phân tử thuốc mới có thể tấn công hay gây tác dụng được (xem “Thuốc hoạt động như thế nào: Cơ bản” ở trang 3). Các nhà nghiên cứu cần:
- Đánh giá các đích tác dụng này
- Tìm kiếm được đúng các phân tử thuốc (các thuốc có khả năng) liên kết với đích đã chọn
- Kiểm tra hợp chất mới trong phòng thí nghiệm và trên lâm sàng về độ an toàn và hiệu quả
- Đạt được sự chấp thuận và đưa thuốc mới tới tay các bác sĩ và bệnh nhân.
Tất cả quá trình này sẽ mất khoảng từ 10 đến 15 năm.
Từ lần đầu tiên trong lịch sử, các nhà khoa học đã bắt đầu tìm hiểu về cơ chế hoạt động của bệnh trong cơ thể người ở mức độ phân tử. Các tiến bộ gần đây trong lĩnh vực gen, protein và sức mạnh của máy tính đã đưa ra những cách tiếp cận mới về bệnh. Công việc tìm kiếm và phát triển thuốc an toàn và hiệu quả thậm chí còn có nhiều hi vọng hơn khi những kiến thức về bệnh của chúng ta tăng lên. Khi các nhà khoa học ngày càng tìm cách sử dụng và khai thác những kiến thức này, công việc này càng trở nên thách thức hơn.
Sẽ mất khoảng 10-15 năm để phát triển một loại thuốc mới từ giai đoạn phát hiện cho tới khi đưa vào điều trị cho người bệnh. Chi phí trung bình cho việc nghiên cứu và phát triển thành công một thuốc vào khoảng 800 triệu đôla cho tới 1 tỷ đô la. Con số này bao gồm chi phí cho hàng nhìn những thất bại: cứ mỗi 5,000 – 10,000 hợp chất tham gia vào hệ thống nghiên cứu và phát triển thì cuối cùng cũng chỉ có duy nhất 1 chấp nhận được sự chấp thuận.
Những con số này thác thức trí tưởng tượng, nhưng để hiểu sâu hơn về quá trình R&D điều này giải thích lý do khiến cho rất nhiều hợp chất không thể sử dụng được và việc tìm ra một thuốc điều trị cho người bệnh đòi hỏi những nỗ lực lớn và kéo dài. Thành công đòi hỏi những nguồn lực rộng lớn – những ý tưởng khoa học tốt nhất, quản lý dự án tinh vi và phức tạp. Nó cũng cần tới cả sự kiên trì, và đôi khi là cả may mắn. Mặc dù vậy, quá trình tìm kiếm thuốc mới sẽ mang lại hi vọng và sự cứu trợ tới hàng triệu bệnh nhân.
Quá trình tìm kiếm bao gồm tất cả các nghiên cứu sớm nhằm xác định ra một ứng viên thuốc mới và kiểm tra nó trong phòng thí nghiệm. Quá trình này mất khoảng 3 – 6 năm. Cho đến khi các nhà nghiên cứu tìm ra được một ứng viên thuốc tiềm năng để đem thử nghiệm trên người.
QUÁ TRÌNH TÌM KIẾM
1. Hiểu về bệnh
Trước khi bất kì một loại thuốc nào được tìm ra, các nhà khoa học phải thực sự hiểu về bệnh cũng như cách điều trị, làm sáng tỏ nguyên nhân của tình trạng bệnh đó. Họ cố gắng để hiểu các gen bị thay đổi như thế nào, ảnh hưởng lên các protein mã hóa như thế nào và cách để những protein này liên kết với các tế bào sống khác, cách những tế bào sống này thay đổi các mô chứa chùng và cuối cùng căn bệnh đó ảnh hưởng tới toàn bộ cơ thể người bệnh như thế nào. Những kiến thức này là cơ sở để giải quyết các vấn đề.
Các nhà nghiên cứu từ chính phủ, các học viện và trong nghành công nghiệp dược cùng góp sức xây dựng nên những cơ sở kiến thức này. Dù vậy, thậm chí khi chúng ta đã có những công cụ và hiểu biết mới, nghiên cứu này cũng phải mất rất nhiều năm và, cũng thường xuyên, dẫn đến những kết cục gây thất vọng. Và thậm chí nếu nghiên cứu này thành công, nó cũng cần thêm nhiều năm nữa để chuyển từ những hiểu biết cơ sở về nguyên nhân gây bệnh sang một biện pháp điều trị mới.
“Vài ý tưởng có thể mãi mãi chỉ nằm trên giấy. Nhưng những ý tưởng khác thì luôn có 1 con đường dẫn thẳng vào trong các nang, các chai trong ngành dược”Debra Luffer – Atlas, Ph.D., Eli Lilly and Company
2. Xác định mục tiêu – chọn một phân tử làm đích tác dụng của thuốc
Một khi họ đã có đủ những hiểu biết về tác nhân cơ bản của bệnh, các nhà nghiên cứu dược phẩm sẽ lựa chọn một “mục tiêu – target” cho loại thuốc mới có tiềm năng. Mục tiêu là một đơn phân tử nói chung, như một gen hoặc một loại protein nào đó có liên quan tới một bệnh nhất định. Thậm chí ở giai đoạn ban đầu của quá trình tìm kiếm thuốc thì vấn đề then chốt đó là người nghiên cứu phải lựa chọn được một mục tiêu “có thể thuốc được”, nghĩa là, mục tiêu đó có thể liên kết với và bị ảnh hưởng bởi một phân tử thuốc.
3. Đánh giá mục tiêu – Kiểm tra mục tiêu và xác nhận lại cơ chế của bệnh
Sau khi lựa chọn được 1 mục tiêu tiềm năng, các nhà khoa học phải chỉ ra được rằng nó thực sự liên quan tới bệnh và có thể bị trị liệu bởi 1 loại thuốc. Đánh giá mục tiêu là nhiệm vụ then chốt giúp cho các nhà khoa học tránh được lối nghiên cứu trông thì có vẻ nhiều hứa hẹn nhưng cuối cùng lại dẫn đến một kết thúc thất bại. Các nhà nghiên cứu phải chỉ ra được mục tiêu cụ thể này có liên quan tới bệnh đã được nghiên cứu thông qua các thí nghiệm phức tạp trên cả tế bào sống và trên mô hình động vật nhiễm bệnh.
4. Tìm kiếm thuốc – tìm một phân tử tiềm năng ( hay “chất dẫn”) có thể trở thành thuốc
Được trang bị bằng sự hiểu biết về bệnh, các nhà khoa học đã sẵn sàng để bắt đầu tìm kiếm một loại thuốc mới. Họ tìm kiếm một phân tử, hoặc “chất dẫn” có thể tác động vào mục tiêu họ đã đặt ra để thay đổi tiến trình bệnh. Nếu vượt qua được các thử nghiệm hàng năm và kéo dài, chất dẫn có thể trở thành một loại thuốc mới.
Dưới đây là vài con đường để tìm kiếm chất dẫn:
5. Xác định mục tiêu – chọn một phân tử làm đích tác dụng của thuốc
Một khi họ đã có đủ những hiểu biết về tác nhân cơ bản của bệnh, các nhà nghiên cứu dược phẩm sẽ lựa chọn một “mục tiêu – target” cho loại thuốc mới có tiềm năng. Mục tiêu là một đơn phân tử nói chung, như một gen hoặc một loại protein nào đó có liên quan tới một bệnh nhất định. Thậm chí ở giai đoạn ban đầu của quá trình tìm kiếm thuốc thì vấn đề then chốt đó là người nghiên cứu phải lựa chọn được một mục tiêu “có thể thuốc được”, nghĩa là, mục tiêu đó có thể liên kết với và bị ảnh hưởng bởi một phân tử thuốc.
6. Đánh giá mục tiêu – Kiểm tra mục tiêu và xác nhận lại cơ chế của bệnh
Sau khi lựa chọn được 1 mục tiêu tiềm năng, các nhà khoa học phải chỉ ra được rằng nó thực sự liên quan tới bệnh và có thể bị trị liệu bởi 1 loại thuốc. Đánh giá mục tiêu là nhiệm vụ then chốt giúp cho các nhà khoa học tránh được lối nghiên cứu trông thì có vẻ nhiều hứa hẹn nhưng cuối cùng lại dẫn đến một kết thúc thất bại. Các nhà nghiên cứu phải chỉ ra được mục tiêu cụ thể này có liên quan tới bệnh đã được nghiên cứu thông qua các thí nghiệm phức tạp trên cả tế bào sống và trên mô hình động vật nhiễm bệnh.
7. Tìm kiếm thuốc – tìm một phân tử tiềm năng (hay “chất dẫn”) có thể trở thành thuốc
Được trang bị bằng sự hiểu biết về bệnh, các nhà khoa học đã sẵn sàng để bắt đầu tìm kiếm một loại thuốc mới. Họ tìm kiếm một phân tử, hoặc “chất dẫn” có thể tác động vào mục tiêu họ đã đặt ra để thay đổi tiến trình bệnh. Nếu vượt qua được các thử nghiệm hàng năm và kéo dài, chất dẫn có thể trở thành một loại thuốc mới.
Ví dụ, họ có thể làm cho chúng ít có khả năng liên kết với các con đường hóa học khác trong cơ thể, do đó có thể giảm bớt các tác dụng phụ.
Hàng trăm các biến thể khác hoặc tương tự như chất dẫn được tạo ra và thử nghiệm. Nhóm sinh học và nhóm hóa học làm việc với nhau một cách chặt chẽ: nhóm sinh học kiểm tra hiệu quả của các chất trên các hệ sinh học trong khi nhóm hóa học sử dụng những thông tin thu nhận được tử nhóm sinh học để thay đổi thêm các phần khác trong cấu trúc sau đó kiểm tra lại về mặt sinh học. Hợp chất thu được gọi là ứng viên thuốc.
Thậm chí ở giai đoạn đầu, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu nghĩ tới việc cấu trúc của thuốc sẽ được tạo ra như thế nào, công thức bào chế cần tính đến, đường dùng (uống, tiêm, xông hít..) và việc sản xuất trên quy mô lớn.
8. Thử nghiệm tiền lâm sàng
8.1. Thử nghiệm trong phòng lab và trên động vật để kiểm tra về tính an toàn trước khi tiến hành trên người
8.2. Sau khi có trong tay 1 hoặc vài hợp chất tối ưu ưng ý, các nhà nghiên cứu sẽ tiến hành đánh giá để xác định xem chúng có nên được tiếp tục thử nghiệm trên người hay không.Các nhà khoa học sẽ thực hiện các thử nghiệm invitro và invivo. Thử nghiệm invitro sẽ được thực hiện tại các phòng thí nghiệm, thường là các thử nghiệm trên ống nghiệm và cốc thủy tinh và nghiên cứu invivo là các nghiên cứu được thực hiện trên các tế bào sống và mô hình động vật (trong tiếng Latin “vivo” có nghĩa là “sống”). Các nhà khoa học sẽ cố gắng tìm hiểu xem thuốc hoạt động như thế nào và hồ sơ an toàn của nó ra sao. Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ (FDA) yêu cầu bắt buộc phải có các thử nghiệm này trước khi tiến hành trên người.
8.3. Trong suốt giai đoạn này các nhà nghiên cứu cũng phải tính đến số lượng thuốc cần sản xuất đủ cho các thử nghiệm lâm sàng. Kỹ thuật bào chế ở quy mô nhỏ trong phòng thí nghiệm hầu như không thể chuyển sang để sử dụng trong sản xuất quy mô lớn được. Do đó vấn đề đầu tiên là làm thế nào để tăng được quy mô sản xuất. Thêm nữa, điều này cũng rất cần thiết một khi thuốc đã được chấp thuận để sử dụng như một phương pháp điều trị mới cho các bệnh nhân.Đây cũng là giai đoạn cuối trong suốt vài năm làm việc miệt mài của quá trình tìm kiếm. Với khoảng 5,000 – 10,000 hợp chất khi mới bắt đầu thì giờ đây các nhà khoa học đã chọn ra được một nhóm chất nhỏ hơn rất nhiều, chỉ có từ 1 đến 5 hợp chất và các ứng viên này sẽ được tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng.
“Tôi nghĩ chúng ta mới chỉ bắt đầu tìm kiếm tại bề mặt của khối kiến thức bệnh học và cách điều trị mà chúng ta có. Nhiều người trong chúng ta hiện đang ở trong cùng một nghành công nghiệp…Tôi không thể biết chắc được trong tương lai chúng ta sẽ đi đến đâu, nhưng đó thực sự là một con đường rất rất dài. Và chúng ta mới chỉ bắt đầu mà thôi.”Charles Gombar, Ph.D., Wyeth.
Ứng viên thuốc phải trải qua các nghiên cứu rộng trên cơ thể người, và nó phải chứng minh về độ an toàn cũng như hiệu quả của mình trước khi được FDA chấp thuận. Quá trình này liên quan tới một loạt các thử nghiệm lâm sàng, mỗi nghiên cứu đều có một mục tiêu và yêu cầu nhất định. Các bác sĩ sẽ là người thực hiện các thử nghiệm này trên bệnh nhân tại các bệnh viện, trung tâm và phòng khám, họ sẽ là người cộng tác chặt chẽ với các công ty bảo trợ. Quá trình thử nghiệm lâm sàng vừa tốn kém, vừa tốn thời gian và kết quả cuối cùng thu được là thất bại nhiều hơn thành công. Từ lúc bắt đầu cho tới lúc kết thúc sẽ mất khoảng 6-7 năm.
QUÁ TRÌNH PHÁT TRIỂN
Độ an toàn và Đơn xin Nghiên cứu thuốc mới (IND)
Các công ty dược phải nộp IND cho FDA trước khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để đảm bảo về độ an toàn cho những người tình nguyện tham gia vào thử nghiệm này qua một Hội đồng xét duyệt độc lập (hay Ủy ban đạo đức độc lập).
Trước khi bắt đầu bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào, các nhà nghiên cứu phải nộp đơn xin nghiên cứu thuốc mới (IND) cho FDA. Hồ sơ này bao gồm các kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng, cấu trúc hóa học của ứng viên thuốc và cơ chế hoạt động của nó trong cơ thể người, danh sách mọi vị trí có thể gây ra tác dụng của ứng viên thuốc và các thông tin về quá trình sản xuất thuốc. Hồ sơ IND cũng phải cung cấp một kế hoạc thử nghiệm lâm sàng chỉ rõ cách thực hiện, nơi thực hiện và người thực hiện nghiên cứu.
FDA sẽ xem xét hồ sơ này để đảm bảo rằng những người tham gia vào các thử nghiệm này sẽ không bị rơi vào tình trạng nguy hiểm bởi những nguy cơ không rõ nguyên nhân.
Thêm nữa, tất cả các thử nghiệm lâm sàng còn phải được xem xét lại và chấp thuận bởi Hội đồng xét duyệt tại nơi thử nghiệm sẽ được diễn ra. Quá trình này bao gồm các phát triển của những chấp thuận mang tính am hiểu thích đáng, là điều sắp được yêu cầu đối với tất cả các đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng.
Thống kê viên và những người khác sẽ liên tục theo dõi các dữ liệu cho tới khi nó trở nên có giá trị. FDA và các công ty bảo trợ có thể ngừng các thử nghiệm bất cứ lúc nào nếu có vấn đề phát sinh. Trong một số trường hợp, nghiên cứu có thể được ngừng lại vì ứng viên thuốc đã có tác dụng rất tốt do đó không cần phải tiếp tục thử nghiệm so sánh với giả dược và thuốc khác như quy tắc bình thường.
Cuối cùng trong suốt quá trình thử nghiệm, các cong ty tài trợ cho nghiên cứu phải gửi toàn bộ các báo cáo thường xuyên cho FDA và IRB
1. Thử nghiệm lâm sàng pha 1 – Thử nghiệm đầu tiên trên người với 1 nhóm nhỏ người tình nguyện khỏe mạnh
Trong thử nghiệm pha 1, ứng viên thuốc lần đầu tiên được thử nghiệm trên người. Nghiên cứu này thường được tiến hành với 20 – 100 người tình nguyện khỏe mạnh. Mục đích chính của nghiên cứu thử nghiệm pha 1 là kiểm tra về tính an toàn trên người của thuốc. Các nhà nghiên cứu sẽ tiến hành thu thập các thông số dược động học của thuốc: Hấp thụ ra sao? Chuyển hóa và thải trừ như thế nào trong cơ thể? Đồng thời họ cũng có thể nghiên cứu về dược lý học của thuốc: Chúng có gây ra tác dụng phụ không? Có gây được tác dụng như mong muốn không? Những thử nghiệm này được thiết kế ra nhằm giúp cho các nhà nghiên cứu xác định được khoảng liều an toàn và quyết định liệu nó có nên được tiếp tục phát triển nữa không.
2. Thử nghiệm lâm sàng pha 2 – Thử nghiệm trên một nhóm nhỏ bệnh nhân
Ở pha 2, các nhà nghiên cứu sẽ đánh giá tác dụng của ứng viên thuốc trên khoảng 100 – 500 bệnh nhân và kiểm tra các tác dụng phụ ngắn hạn có thể xảy ra (hiện tượng bất lợi) và các rủi ro do thuốc gây ra. Họ cũng phải trả lời các câu hỏi sau: thuốc có hoạt động theo cơ chế mong muốn không? Nó có thể cải thiện được tình hình bệnh không? Các nhà nghiên cứu cũng phải phân tích được mức liều tối ưu và lịch trình liều dùng của thuốc. Nếu thuốc vẫn đưa ra được các kết quả tốt, có nhiều hi vọng thì họ sẽ chuẩn bị tiếp tục tiến hành thử nghiệm lớn hơn – thử nghiệm pha 3
3. Thử nghiệm lâm sàng pha 3 – Thử nghiệm trên một nhóm lớn bệnh nhân để chứng minh về tác dụng và độ an toàn.
Thử nghiệm pha 3 được thực hiện trên một số lượng lớn người bệnh (khoảng 1,000 – 5,000) để đưa ra được các dữ liệu thống kê có ý nghĩa về độ an toàn, tác dụng và mối quan hệ giữa lợi ích – nguy cơ của thuốc. Đây là pha quyết định xem thuốc có tác dụng và hiệu quả hay là không. Nó cũng cung cấp các cơ sở cho việc ghi nhãn hướng dẫn sử dụng (vd: thông tin về các tương tác khi sử dụng cùng thuốc khác).
Thử nghiệm pha 3 là thử nghiệm dài nhất và tốn kém nhất. Để có được một nhóm bệnh nhân đủ lớn và đa dạng, ngườ ta đã phải tiến hành thử nghiệm tại hàng trăm nơi nước Mỹ và các vùng khác trên thế giới. Để tổ chức và thu thập tất cả các dữ liệu từ những nơi đó cũng là một nhiệm vụ vô cùng hoành tráng.
Trong suốt thời gian tiến hành thử nghiệm pha 3 (và thậm chí cả pha 1 và 2), các nhà nghiên cứu cũng phải thực hiện nhiều nghiên cứu quan trọng khác, trong đó có kế hoạch cho việc sản xuất trên quy mô lớn và chuẩn bị hồ sơ xét duyệt để lấy được sự chấp thuận của FDA.
4. Hồ sơ đăng ký thuốc mới (NDA) và Chấp thuận – Chấp thuận hồ sơ xin cấp phép của FDA
Khi cả 3 pha thử nghiệm lâm sàng đều đã hoàn tất, công ty tài trợ sẽ phải phân tích tất cả các dữ liệu. Nếu từ những dữ liệu này họ chứng minh được rằng thuốc tiến hành thử nghiệm vừa có an toàn lại vừa có tác dụng thì công ty đó sẽ nộp Hồ sơ thuốc mới – có thể lên tới 100,000 trang hoặc hơn – tới FDA yêu cầu được sự chấp thuận để đưa thuốc ra thị trường. Hồ sơ thuốc mới chứa tất cả các thông tin nghiên cứu từ những năm trước, cũng như kế hoạch sản xuất, và nhãn sản phẩm.
FDA sẽ kiểm tra về mặt chuyên môn tất cả các thông tin có trong NDA để xác định rằng loại thuốc đó có đủ an toàn và hiệu quả để chấp thuận hay không. Sau khi xem xét vô cùng kỹ càng và nghiêm ngặt, FDA có thể:
- Cấp phép
- Gửi tới công ty một lá thư “chấp thuận” yêu cầu cung cấp thêm thông tin và nghiên cứu trước khi quyết định cấp phép được đưa ra.
- Từ chối cấp phép
Việc xem xét môt hồ sơ thuốc mới có thể gồm các đánh giá từ một ủy ban cố vấn, một ủy ban độc lập với FDA – bổ nhiệm một chuyên gia, người sẽ xem xét dữ được trình bày của công ty đại diện và những người xem xét khác của FDA. Sau đó các ủy ban sẽ bỏ biếu xem liệu FDA có nên cấp phép cho hồ sơ không, và dưới điều điện như thế nào. FDA không nhất thiết phải thực hiện theo ý kiến của những ủy ban cố vấn này, nhưng thường là có.
5. Sản xuất
Từ sản xuất quy mô nhỏ sang sản xuất quy mô lớn là một nhiệm vụ lớn. Trong rất nhiều trường hợp, các công ty phải xây dựng hẳn một cơ sở sản xuâtmới hoặc sửa chữa lại cơ sở cũ do quá trình sản xuất của các thuốc là khác nhau. Mỗi cơ sở sản xuất đều phải tuân theo đúng hướng dẫn của FDA về Thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP).
Tạo ra một hợp chất thuốc chất lượng cao ở quy mô lớn cần sự quan tâm rất lớn. Hãy tưởng tượng như khi bạn làm một cái bánh, ở cỡ lớn – bạn phải đảm bảo rằng các thành phần phải được phân tán đều trong hỗ hợp, và chúng phải đều được gia nhiệt như nhau. Quá trình sản xuất hầu hết các thuốc thậm chí còn phức tạp hơn thế. Có rất ít các doanh nghiệp khác yêu cầu kỹ năng ở mức độ này trong sản xuất.
6. Tiếp tục nghiên cứu và Thử nghiệm lâm sàng pha 4
Nghiên cứu thuốc mới sẽ vẫn tiếp tục khi nó đã được cấp phép. Bởi vì số bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc đã lớn hơn rất nhiều, các công ty phải tiếp tục theo dõi rất cẩn thận và gửi các báo cáo định kỳ, bao gồm cả các trường hợp gặp phải phản ứng bất lợi cho FDA.
Thêm nữa, FDA thỉnh thoảng cũng yêu cầu các công ty phải cung cấp thêm nghiên cứu trong thử nghiệm pha 4 trong quyết định cấp phép của mình. Thử nghiệm này có thể đưa ra đánh giá về độ an toàn lâu dài và ảnh hưởng của thuốc tới các nhóm bệnh nhân đặc biệt ra sao.
“Tôi cảm thấy vô cùng hứng khởi đi được nhìn thấy giai đoạn cuối cùng này…sau rất nhiều năm chờ đợi. Người bệnh cuối cùng đã có được một loại thuốc có thể giúp được cho họ”Martha Brumfield, Ph.D., Pfizer, Inc
Tóm lại:
Tìm kiếm và phát triển một loại thuốc mới là một quá trình dài và phức tạp. Mỗi thành công được xây dựng nên từ rất rất nhiều những thất bại. Những tiến bộ trong hiểu biết về sinh học người và bệnh đã mở ra những cơ hội mới để chữa trị thông qua các loại dược phẩm. Và đồng thời, các nhà nghiên cứu đang phải đối mặt với những thách thức trong việc hiểu và áp dụng những tiến bộ này trong điều trị bệnh. Những triển vọng này sẽ tăng lên khi kiến thức khoa học của chúng ta ngày càng được mở rộng và trở nên hoàn thiện hơn. Các công ty nghiên cứu dược phẩm vẫn đang tận tụy để phát triển khoa học và mang đến những loại thuốc mới cho người bệnh.
Theo NAMUD – DS. Phạm Dung